Венозний тромбоемболізм є захворюванням, яке на підставі патогенетичної єдності об’єднує тромбоз глибоких вен  і тромбоемболію легеневої артерії.

Венозний тромбоемболізм (ВТЕ) є однією з найскладніших і актуальних проблем сучасної клінічної практики. Це пов’язано з негативним впливом ВТЕ на результат основного захворювання, збільшенням летальності та кількості ускладнень. Наслідки ВТЕ варіюють від повного розчинення кров’яних згустків до моментальної смерті унаслідок тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), яка нерідко буває першим клінічним проявом ВТЕ. Частота ВТЕ становить 140–160 випадків тромбозу глибоких вен (ТГВ) і майже 70 випадків ТЕЛА на 100 тис. осіб (близько половини з летальним результатом) на рік. Симптомами ТЕЛА є тахипное, біль у грудях, тахікардія та нестабільність гемодинаміки. Оскільки діагностується не більше ніж 1/4 всіх ТЕЛА, клініцистам необхідно мати певну настороженість. ТГВ найчастіше виникає у нижніх кінцівках, хоча може розвиватися і в судинах інших частин тіла (венозні синуси головного мозку, вени рук, сітківки, кишечнику). У 15–50% хворих через 6–12 міс після ТГВ нижніх кінцівок розвивається посттромбофлебітичний синдром, який є причиною хронічної венозної недостатності з порушенням працездатності. У 5–10% хворих спостерігається важкий посттромбофлебітичний синдром, що виявляється виснажуючим болем, виразками і набряком кінцівки. У ранні терміни від ТГВ помирає 4% хворих, від ТЕЛА – понад 30%, протягом року смертність сягає 21 і 39% відповідно.

Висока поширеність і тяжкість наслідків ТГВ і ТЕЛА роблять профілактику ВТЕ найважливішим компонентом ведення хворих у стаціонарі. Запорукою успіху є правильна початкова оцінка ризику ВТЕ. Наведений клінічний випадок ілюструє складність проблеми ВТЕ і роль багатьох чинників, які необхідно враховувати під час вибору оптимальної профілактики.

 РИЗИК ВЕНОЗНОГО ТРОМБОЕМБОЛІЗМУ ТА ВИБІР ПРОФІЛАКТИЧНОЇ ТАКТИКИ

Ризик розвитку ВТЕ найбільш високий після значних хірургічних втручань (15–40%), операцій на великих суглобах (40–60%), важкої травми (40–80%), ушкоджень спинного мозку (60–80%), інсульту (20–70%) і при критичних станах (40–80%). Існує безліч чинників, що збільшують ризик ВТЕ. Вони включають спадкові та набуті тромбофілії, вік >40 років, тривалу (>3 днів) імобілізацію, вагітність, ВТЕ в анамнезі, тяжкі інфекційні та запальні захворювання, злоякісні пухлини, ожиріння, варикозне розширення вен, нефротичний синдром, цукровий діабет, наявність катетерів у центральних венах, протезів судин або серцевих клапанів. Поєднання кількох чинників ризику підвищує загрозу ВТЕ.  

Для виявлення пацієнтів, яким показані профілактичні втручання, а також для вибору інтенсивності й тривалості терапії, необхідно регулярно проводити оцінку ризику ВТЕ. Ризик ВТЕ може розцінюватися як низький, помірний, високий і дуже високий. Критерії оцінки рівня ризику представлені в літературі. Надійно оцінити ризик ТГВ і ТЕЛА можна за моделями Уеллса. Інтенсивність і тривалість профілактики встановлюють на основі доступних на сьогодні міжнародних і національних керівництв. У разі низького ризику (ТГВ – до 2%, ТЕЛА – 0,2%) немає необхідності в специфічній профілактиці, рекомендується активна рання мобілізація. При помірному і високому ризику (ТГВ – 10–20%, ТЕЛА – 1–4%) застосовують еластичні панчохи та/або підшкірні ін’єкції низькомолекулярного гепарину (НМГ) або нефракціонованого гепарину (НФГ) у профілактичних дозах. У разі дуже високого ризику (ТГВ – 40–80%, ТЕЛА – 4–10%) призначається комбінація НМГ у більш високих дозах і нефармакологічних засобів (пристрої для переміжної пневматичної компресії та/або еластичні компресійні панчохи), а при недостатній ефективності – інфузія НФГ. Основними засобами діагностики ТГВ є ультразвукове дослідження й визначення D-димера, для підтвердження ТЕЛА використовуються ангіографія та перфузійно-вентиляційне сканування.    

Клінічний випадок: Жінка 73 років госпіталізована зі скаргами на відчуття нестачі повітря. В анамнезі заслуговує на увагу хронічна серцева недостатність і недавня пневмонія. Пацієнтка перенесла транзиторну ішемічну атаку в каротидному басейні, після чого було призначено ацетилсаліцилову кислоту (100 мг на добу), регулярно приймає препарати з приводу серцевої недостатності. Частота дихання – 30 уд./хв, артеріальний тиск – 110/50 мм рт. ст., температура тіла – 38,9 ⁰С, сатурація крові – 89%. Рентгенографія виявила початкові ознаки набряку легенів, двосторонній ексудативний плеврит і інфільтрат у нижній частці правої легені. Пацієнтка госпіталізована у відділення інтенсивної терапії, почато лікування антибіотиком і діуретиками. Які чинники ризику ВТЕ є в цієї пацієнтки? Чи необхідна їй профілактика ВТЕ? Якщо так, то якими препаратами?

У пацієнтки є численні чинники ризику ВТЕ, включаючи імобілізацію, вік понад 60 років, гостру лівошлуночкову недостатність і катетер у центральній вені. Профілактика ВТЕ рекомендується всім терапевтичним пацієнтам із декомпенсованою серцевою недостатністю, гострою легеневою патологією або тим, хто знаходиться на постільному режимі, якщо у них є додаткові чинники ризику. Як НМГ (еноксапарин 4000 анти-Ха МО або 40 мг підшкірно 1 раз на добу; надропарин 40–60 анти-фактор Ха МО/кг/на добу або 3 800 МО 1 раз на добу), так і НФГ (5 000 МО підшкірно 2–3 рази на добу) зменшують частоту ВТЕ у даного контингенту. Метааналіз 7 досліджень (15 тис. хворих) виявив, що застосування НФГ достовірно знижує частоту ТГВ на 56%, а ТЕЛА – на 52%  порівняно з плацебо. Прямі порівняння показали, що НМГ (передусім, еноксапарин) не поступаються НФГ за ефективністю, але значно перевершують його за безпечністю (наприклад, частота небезпечних кровотеч була нижчою на 52%). У великому рандомізованому дослідженні MEDENOX введення 40 мг еноксапарину на добу зменшило частоту симптоматичного ВТЕ з 15 до 5% (p<0,001), тоді як доза 20 мг/на добу не мала значущої переваги над плацебо. Серед представлених на фармацевтичному ринку НМГ перевагу слід надавати тим препаратам (еноксапарин) і схемам застосування (1-2 рази на добу не менше 10–14 днів), ефективність яких найбільш доведена. Зокрема, призначення 40 мг еноксапарину на добу дає можливість знизити частоту ВТЕ на 40% у пацієнтів із серцевою недостатністю порівняно з НФГ (5 000 МО 3 рази на добу). Останній факт має безпосереднє відношення до аналізованого випадку.

Пацієнтці був призначений Клексан (40 мг підшкірно 1 раз на добу). Прийнятною альтернативою в цьому випадку міг би стати НФГ (5 000 МЕ підшкірно кожні 8 годин). Однак завдяки багатому досвіду успішного застосування препарату, зручності та більш високій безпечності перевагу було надано саме Клексану. На 2-гу доба перебування в стаціонарі у пацієнтки розвинулася плегія у правих кінцівках і порушення мови. Комп’ютерна томографія виявила інфаркт мозку в кірково-підкірковій зоні лівої півкулі головного мозку. При ехокардіографії знайдено джерело емболів у лівому шлуночку. Моніторинг електрокардіограми виявив пароксизми фібриляції передсердя. Був встановлений діагноз кардіоемболічного гострого ішемічного інсульту (ГІІ). Як зміна клінічної ситуації повинна вплинути на антитромботичне лікування?

Імобілізація у пацієнтів з ураженнями мозку та іншими чинниками ризику пов’язана з дуже високим ризиком ВТЕ. Частота ТГВ при геміплегії без профілактики становить 50–75% (зазвичай у паретичній нижній кінцівці між 2-м і 7-м днем захворювання), у 20% таких пацієнтів розвивається ТЕЛА. Від 13 до 25% випадків смерті в гострому періоді інсульту (зазвичай між 2-м і 4-м тижнями захворювання) спричинені ТЕЛА. На сьогодні наукові факти не дозволяють рекомендувати нефармакологічні засоби профілактики ВТЕ і декстрани [Andre С., 2007]. Антикоагулянти застосовуються при ГІІ вже багато років, хоча дотепер співвідношення користі й шкоди від їх призначення залишається предметом дискусій. У великому дослідженні IST було встановлено, що застосування НФГ упродовж 2 тиж після ГІІ в середніх (12 500 ОД підшкірно 2 рази на добу), але не в низьких (5 000 ОД підшкірно 2 рази на добу) дозах зафіксовано значуще зниження частоти ТЕЛА. Згідно з останнім Кокрановському оглядом, профілактичні дози НФГ дають можливість на 39% знизити ризик фатальних і нефатальних ТЕЛА (запобігти 4 випадкам ТЕЛА на 1 000 пацієнтів), хоча позитивний вплив на результат захворювання в цілому не встановлений. Значення гепаринів в особливих клінічних ситуаціях (прогресуючий ГІІ, кардіоемболічний ГІІ, ГІІ у вертебробазилярному басейні) поки не зовсім зручно. Для профілактики ВТЕ після ГІІ рекомендується застосування НФГ або НМГ.

Кокрановські експерти дійшли висновку, що НМГ більш ефективні в профілактиці ВТЕ при ГІІ, ніж НФГ. Відповідно до Рекомендацій з антитромботичної і тромболітичної терапії при ГІІ (2004 р.), НМГ або НФГ призначається в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою з перших діб на термін не менше ніж 10–14 днів або до повної мобілізації пацієнта. Нещодавно стали відомі результати дослідження PREVAIL, в якому порівнювали ефективність і безпечність еноксапарину (40 мг 1 раз на добу підшкірно) і НФГ (5 000 ОД 2 рази на добу підшкірно) у 1 762 пацієнтів з ГІІ, які не могли пересуватися без сторонньої допомоги. Лікування розпочиналося упродовж 48 год від початку ГІІ й тривало 10±4 дня. Первинними кінцевими точками з ефективності були випадки симптоматичного й асимптомного ТГВ (підтверджені візуалізацією) та/або ТЕЛА, з безпечності – геморагічні ускладнення і летальність у результаті всіх причин. Виявилося, що еноксапарин (Клексан, “Санофі-Авентіс”) був на 43% ефективніше інше від НФГ (P=0,0001). Статистична значущість відмінностей зберігалася як при важких, так і при помірних неврологічних порушеннях. Кількість ускладнень була незначною (будь-яка кровотеча – 8%, важка кровотеча – 0–1%), статистично значущі відмінності між групами НФГ і еноксапарину були відсутні. Провідний дослідник Д. ШЕРМАН з Техаського університету (США) так прокоментував результати: «Ми прийшли до висновку, що у паралізованих пацієнтів з інсультом, коли має місце найвищий ризик ТГВ і ТЕЛА, еноксапарин виявився значно ефективнішим від  НФГ у запобіганні ВТЕ. Тепер практичні лікарі мають достатні підстави для того, щоб надати перевагу еноксапарину при інсульті».

З урахуванням цього у даної пацієнтки було продовжено лікування Клексаном (40 мг 1 раз на добу) і ацетилсаліциловою кислотою (доза була збільшена до 325 мг на добу). З 3-ї доби, коли стан стабілізувався, пацієнтка розпочала приймати варфарин. На 10-ту добу (після досягнення показника МНО>2 2 днів поспіль), Клексан і ацетилсаліцилова кислота були поступово відмінені. На 18-ту добу пацієнтку переведено в реабілітаційне відділення. Ускладнень не спостерігалося.

 * ІЗ тромбоемболією легеневої артерії позв’язано близько 10% летальних випадків у стаціонарі

* В осіб, що вижили після тромбоемболії легеневої артерії, часто розвиваються легенева гіпертензія та правошлуночкова недостатність

* Частота рецидивів венозного тромбоемболізму у вигляді повторного тромбозу глибоких вен або тромбоемболії легеневої артерії становить 7–13% упродовж першого року (зазвичай через 60–90 днів) і сягає 30% протягом 10 років після першого епізоду