Пожалуй, ни при одном опухолевом заболевании у женщин вопросы эстрогензаместительной гормонотерапии не вызывают таких споров и противоречивых суждений, как при раке молочной железы.

Ломаются копья, ниспровергаются авторитеты, одни эпохальные открытия сменяются другими, а проблема эстрогензаместительной гормонотерапии (ЭЗГТ) и рака молочной железы (РМЖ) остается такой же непонятной, пугающей и не вызывающей ни малейшего желания заниматься ею. Составные части этой проблемы выглядят так:

v   РМЖ – наиболее частое онкологическое заболевание у женщин, имеющее угрожающую тенденцию к расширению;

v   роль эстрогенов в индукции и реиндукции РМЖ бесспорна, несомненна и не требует доказательств;

v   ЭЗГТ существенно облегчает такие тяжелые осложнения пери- и постменопаузального периода, как остеопороз, кардиоваскулярные заболевания, диспаурения, недержание мочи, психологические проблемы и даже болезнь Альцгеймера.

К сожалению, отсутствие аргументированной дискуссии, недоступность для большинства гинекологов и онкологов полной информации (публикующейся в основном на английском и немецком языках – увы и ах!) по проблеме «РМЖ и ЭЗГТ» породили множество мифов – закостенелых, покрывшихся мхом, канонизированных и повешенных на стену в виде икон. Отдавая себе в этом отчет, авторы не хотели бы одной публикацией разрушать устои сложившегося мироздания. Наша задача гораздо скромнее – ознакомить врачей с современными взглядами на эту проблему.

На сегодняшний день существует более 50 эпидемиологических когортных исследований, изучающих частоту развития РМЖ перед или после ЭЗГТ. Результаты 6 наиболее важных метаанализов, объединяющих эти исследования, представлены в табл. 1.

Таблица 1

Относительный риск рака молочной железы при гормонозаместительной терапии: метаанализы

 Как видно из таблицы, относительный риск заболеть РМЖ у женщин, когда-либо (ever use) получавших ЭЗГТ, по сравнению с женщинами, никогда не получавшими (never use) ЭЗГТ, повышен незначительно. Несколько выше относительный риск у пациенток, получавших ЭЗГТ на момент установлення диагноза РМЖ (current use). Значимой для увеличения относительного риска является длительность ЭЗГТ более 5 лет.

         Но медицина не была бы медициной, если бы в ней не сталкивались противоположные точки зрения. Многоцентровые проспективные исследования (Canadian National Breast Screening Study I, 1992; Netherlands Cohort Study, 1995) не установили статистически значимого повышения риска РМЖ при приеме ЭЗГТ. Аналогичные данные получили Beral V.  и соавт. (1997), обобщившие данные 51 эпидемиологического исследования с участием 52 702 женщин с РМЖ и 108 411 здоровых женщин (цифры, как видите, говорят сами за себя). В считающемся наиболее полным метаанализе Bush T.L. и соавт., охватывающем 45 исследований с 1975 по 2000 гг., также не найдено доказательств того, что эстрогены или комбинация эстроген/гестаген повышают риск заболеть РМЖ. Авторы делают любопытный вывод, считая дальнейшие наблюдения и исследования бессмысленными: они не изменят заключений и выводов всех предшествующих исследований. Вместе с тем они не исключают незначительного повышения риска РМЖ при длительности ЭЗГТ 5 лет и более.

При критическом анализе разнообразных публикаций можно сделать вывод, что менее чем 5-летняя ЭЗГТ не приводит к статистически значимому повышению риска заболеть РМЖ. В 2012 г. ожидаются результаты одного из самых масштабных исследований – Women’s International Study of long duration estrogen after menopause (WISDOM), призванного оценить причины и фактические показатели повышения риска РМЖ при ЭЗГТ.

В многочисленных исследованиях приводятся интересные наблюдения: после прекращения ЭЗГТ относительный риск развития РМЖ в первый же год снижается до 1,0. Еще более любопытные выводы Cobleigh M.A. и соавт. (Breast Cancer Committees of the Eastern Cooperative Oncology Group). Проанализировав данные 5 когортных исследований летальности женщин, заболевших РМЖ на фоне приема ЭЗГТ, ученые пришли к выводу, что относительный риск умереть от РМЖ у этих пациенток уменьшается до 0,53–0,81 по сравнению с больными, не получавшими ЭЗГТ (таб. 2).

Таблица 2

Прогноз летальности у женщин, заболевших раком молочной железы на фоне эстрогензаместительной гормонотерапии

 Аналогичные данные получены уже упоминавшимися Bush T.L. и соавт. (2001). Поэтому можно с уверенностью утверждать, что ЭЗГТ не увеличивает риск летального исхода при РМЖ. Это объясняют тем, что стимуляция эстроген-рецепторов уже развившейся, но еще клинически не проявившейся опухоли, приводит к более высокому  ее дифференцированию, чем при так называемой неоиндукции эстрогенами. А отличие высокодифференцированных опухолей от низкодифференцированных, полагаем, известно каждому врачу.

Еще одной клинически значимой проблемой является затруднение маммографической диагностики РМЖ (особенно небольших размеров) вследствие увеличения плотности тела железы при ЭЗГТ.  В большинстве исследований, различных по технике и методике оценки, констатируется увеличение плотности тела железы в среднем на 20–30% (табл. 3). Однако и затрудненная маммографическая диагностика не повышает летальность у «ЭЗГТ-пациенток».

Таблица 3

Маммография и заместительная гормональная терапия

   После завершения специального лечения РМЖ ЭЗГТ считается строго противопоказанной в течение нескольких лет. Традиционно полагают, что эстрогены ухудшают все прогнозы для таких пациенток. Вместе с тем многочисленные наблюдения случаев РМЖ во время беременности, прерывания беременности при диагностированном РМЖ последовательно указывают на отсутствие эстрогенного влияния.

          На основании весьма ограниченного количества случаев в этих исследованиях нельзя вынести окончательное суждение о безопасности ЭЗГТ после специального лечения РМЖ. Для прояснения данного вопроса требуются дальнейшие проспективные исследования. Вместе с тем достаточно обнадеживающие достижения позволяют более взвешенно подойти к индивидуализации показаний для ЭЗГТ. Безусловным является то, что «пролеченный» РМЖ не есть абсолютное противопоказание для ЭЗГТ! (Если после прочтения этих слов Вы от удивления и испуга не выронили из рук «Украинскую медицинскую газету», то продолжайте читать нашу статью дальше).

         В табл. 4 приводятся рекомендации по заместительной гормонотерапии после завершения специального лечения по поводу РМЖ. Эти рекомендации разработаны и утверждены Немецким обществом сенологии (Deutsche Gesellschaft für Senologie) еще в 1997 г.

Таблица 4

Рекомендации по заместительной гормонотерапии после завершения специального лечения по поводу рака молочной железы

 При применении низкодозовых гестагенов зачастую отмечается улучшение симптоматики. Убедительные данные о влиянии низких доз гестагенов на опухолевую ткань отсутствуют, но известно, что высокие дозы гестагенов оказывают антипролиферативное воздействие, что позволяет не опасаться индукции опухолевого роста. Противоречивы данные о влиянии тамоксифена на вазомоторные осложнения у менопаузальных пациенток. Ниже приводится перечень препаратов, рекомендуемых Deutsche Gesellschaft für Senologie для гормонозаместительной и симптоматической терапии у пациенток, находящихся в пери-, пост- или просто менопаузе:

·       Тамоксифен.

·       Гестагены: медоксипрогестеронацетат (Clinofem, Clinovir), норэтистерон (Primolut-Nor-5).

·       Монофазные эстроген/гестаген-комбинированные препараты: Climopax, Kliogest.

·       При кардиоваскулярных рисках: трансдермальные и трансвагинальные аппликации Utrogest, Estragest TTS, Estraderm TTS.

·       Фитотерапия: Remifenin, Antares, Cefakliman, Feminon.

·       Аутогенная тренировка, физиотерапия.

·       Антидепрессивные препараты: Venlafaxin, Fluoxetin, Paroxetin.

На основании всех объективных и субъективных позитивных эффектов ЭЗГТ нельзя прямолинейно фокусироваться только на «риско-онкологическом» ее аспекте. У пациенток, не имеющих в анамнезе РМЖ, ЭЗГТ достоверно снижает общую смертность и заболеваемость РМЖ. Henderson B.E. и соавт. еще в 1986 г. отметили у женщин в возрасте от 50 до 75 лет, получавших оральную ЭЗГТ, 41% снижение так называемой совокупной смертности, причиной которой были остеопороз, заболевания мочевого пузыря, болезни сердца, РМЖ и рак эндометрия. Любопытные расчеты опубликовали в 1992 г. Grady и соавт. Они показали, что 50-летние женщины, в зависимости от индивидуальных рисков и предрасположенности к остеопорозу, коронарным заболеваниям, инсульту, раку эндометрия и РМЖ, могут, применяя ЭЗГТ, «выиграть» еще один-два года жизни, «приплюсовав» их к средней продолжительности жизни 82,8 года.  Поразительным является тот факт, что даже пациентки с безусловно повышенным риском РМЖ и (одновременно) повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза (а Grady и соавт. выделили и такую группу!) при применении ЭЗГТ также оказываются в выигрыше, «приплюсовывая» к продолжительности своей жизни в среднем 0,7 года. Эти данные согласуются с результатами исследования «Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women», проведенного Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Авторы исследования при среднем сроке наблюдения в 5 лет не обнаружили значимых различий в смертности от РМЖ среди пациенток, получавших и не получавших ЭЗГТ. К сожалению, на основании данных этого исследования нельзя сделать выводы о длительности протекторного воздействия ЭЗГТ, так как исследование было прекращено через 5,2 года после начала медицинского наблюдения.

         Подводя предварительные итоги всему вышеизложенному, можно сделать такие выводы:

1.     ЭЗГТ, проводимая в течение менее 5 лет, не повышает для женщины риск заболеть РМЖ.

2.     Более чем 5-летняя продолжительность ЭЗГТ увеличивает риск наступления РМЖ в среднем в 1,2–1,4 раза. Кажущееся очевидным увеличение риска вместе с увеличением длительности ЭЗГТ не подтверждается, однако данные больших метаанализов не представляют этому убедительных доказательств.

3.     Нет точных данных,доказывающих, что повышение заболеваемости РМЖ означает одновременное повышение летальности.

4.     Достаточно убедительным и в высшей степени вероятным представляется, что летальность у женщин, получавших ЭЗГТ и заболевших РМЖ, ниже, чем у женщин, не получавших ЭЗГТ.

5.     РМЖ, диагностированный во время получения ЭЗГТ, имеет более благоприятный прогноз, чем РМЖ «без ЭЗГТ».

6.     В первые годы после прекращения ЭЗГТ относительный риск заболеть РМЖ снижается даже ниже 1,0.

7.     Маммографическая диагностика при ЭЗГТ затруднена ввиду повышения плотности тела молочной железы. Однако это не приводит к повышению смертности у пациенток с РМЖ, относящихся к данной группе.

8.     Нет достаточных доказательств того, что ЭЗГТ ухудшает прогностические показатели при курабельном РМЖ.

 Если сравнить нынешнюю ситуацию с тем, что происходило в гинекологии, эндокринологии и онкологии еще несколько лет назад, мы можем с уверенностью отметить: сейчас врачи имеют гораздо больше вариантов решения и возможностей для их выбора, когда речь идет об ЭЗГТ у женщин в пери- и постменопаузе. Обсуждение и выбор вариантов ЭЗГТ должны учитывать индивидуальный подход к ситуации. Все «за» и «против», все выгоды и риски должны быть противопоставлены друг другу, тщательно и серьезно взвешены. Надеемся, что приведенные нами в этой статье данные помогут грамотным вдумчивым врачам по-новому, более объективно взглянуть на проблему «ЭЗГТ и РМЖ».

И принять правильное решение…